其当中心:
PRMT1高表述通过平衡R972/973附近的FLT3突变维系MLL-r ALL线粒体存留和栖息于。
PRMT1抑止可大幅提高代谢物腺苷抑止剂疗法对MLL-r ALL的清除。
复发仍是 MLL 芳基 (MLL-r) 的急性淋巴线粒体白血病 (ALL) 疗法败北的主要可能,复发可能主要是这两项化疗或靶向疗法后抗病毒克隆的持续依赖于。因此,明确MLL-r ALL潜在的维系有助于对于联合开发新的有效疗法至关重要。
PRMT1,可在组蛋白/非组蛋白上沉积层转变成不对称二甲基丝氨酸标记,据报道在各种癌症当中过分表述。
PRMT1在MLL-r ALL线粒体当中高表述
在该科学研究当中,科学研究人员发现PRMT1在MLL-r ALL线粒体当中的表述总体升高,并得出结论PRMT1抑止可显著抑止白血病线粒体的栖息于和存留。
抑止PRMT1可抑止白血病线粒体的栖息于和存留
在有助于上,PRMT1使丝氨酸 (R) 残基 972 和 973 (R972/973) 附近的Fms 样酶代谢物腺苷3 (FLT3)突变,通过FLT3 突变持续性的方式在 MLL-r ALL 线粒体当中发挥致癌作用。生物化学和计算分析都表明R972/973突变可以增进接头蛋白以羟基代谢物 (Y) 残基 969 (Y969) 持续性或独立的方式筹资到FLT3上。
移植不同FLT3不足之处线粒体的移植腺大鼠的存留率
与Y969羟基化不足之处的FLT3转导线粒体相对来说,表述R972/973突变不足之处的FLT3的线粒体显出出更强的线粒体凋亡和栖息于抑止。此外,科学研究人员还发现,I型PRMT抑止剂MS023抑止白血病线粒体活力的能力与基线FLT3 R972/973 突变总体垂直。
不同方案疗法的移植腺大鼠的存留率
最后,在患者来源的大鼠猫狗移植腺当中,与则有FLT3代谢物腺苷抑止剂PKC412疗法相对来说,PKC412与MS023联合疗法可大幅提高MLL-r ALL线粒体的清除。
概述示意图
综上,该科学研究相比之下,通过抑止PRMT1来抵消FLT3丝氨酸突变代表了一种有愿意的靶向MLL-r ALL线粒体的疗法策略。
零碎引自:
Yinghui Zhu, et al. Targeting PRMT1-mediated FLT3 methylation disrupts maintenance of MLL-rearranged acute lymphoblastic leukemia. Blood (2019) 134 (15): 1257–1268.
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